染色体与染色体畸变

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染色体

染色体，主要由双螺旋结构的脱氧核糖核酸和5种被称为组蛋白的蛋白质构成，是基因的主要载体。染色体是细胞内具有遗传性质的遗传物质深度压缩形成的聚合体，易被碱性染料染成深色，所以叫染色体。染色质和染色体是同一物质在细胞分裂间期和分裂期的不同形态表现。染色体出现于分裂期。染色质出现于间期，呈丝状。其本质都是脱氧核糖核酸（DNA）和蛋白质的组合（即核蛋白组成），不均匀地分布于细胞核中，是遗传信息（基因）的主要载体，但不是唯一载体（如细胞质内的线粒体）。

染色体结构

核小体是染色体结构的最基本单位。核小体的核心是由4对组织蛋白（H2A、H2B、H3和H4）各两个分子构成的扁球状8聚体。现在我们知道，脱氧核糖核酸分子具有典型的双螺旋结构，一个脱氧核糖核酸分子就像是一条长长的双螺旋的飘带。一条染色体有一个脱氧核糖核酸分子。脱氧核糖核酸双螺旋依次在每个组蛋白8聚体分子的表面盘绕约1.75圈，其长度相当于140个碱基对。组蛋白8聚体与其表面上盘绕的脱氧核糖核酸分子共同构成核小体。在相邻的两个核小体之间，有长约50～60个碱基对的脱氧核糖核酸连接线。在相邻的连接线之间结合着一个第5种组蛋白（H1）的分子。密集成串的核小体形成了核质中的100埃左右的纤维，这就是染色体的“一级结构”。在这里，脱氧核糖核酸分子大约被压缩了7倍。

染色体的一级结构经螺旋化形成中空的线状体，称为螺线体或称核丝，这是染色体的“二级结构”，其外径约300埃，内径100埃，相邻螺旋间距为110埃。螺丝体的每一周螺旋包括6个核小体，因此脱氧核糖核酸的长度在这个等级上又被再压缩了6倍。

300埃左右的螺线体（二级结构）再进一步螺旋化，形成直径为0.4微米的筒状体，称为超螺旋体。这就是染色体的“三级结构”。到这里，脱氧核糖核酸又再被压缩了40倍。超螺旋体进一步折叠盘绕后，形成染色单体—染色体的“四级结构”。两条染色单体组成一条染色体。到这里，脱氧核糖核酸的长度又再被压缩了5倍。从染色体的一级结构到四级结构，脱氧核糖核酸分子一共被压缩了7×6×40×5=8400倍。例如，人的染色体中脱氧核糖核酸分子伸展开来的长度平均约为几个厘米，而染色体被压缩到只有几个微米长。

染色体形态

染色体在细胞分裂（cell division）之前才形成。在细胞的代谢期或间期，染色体分散成一级结构或伸展开的脱氧核糖核酸分子，组成细胞核内的染色质（chromatin）或核质（nucleoplasm or karyoplasm）。

染色体的形态以中期时最为典型。每条染色体由两条染色单体组成，中间狭窄处称为中节（centromere），又称主缢痕（primary constriction），它将染色体分为短臂（p）和长臂（q）。按着丝粒位置的不同，人类染色体可分为中着丝粒染色体、亚中着丝粒染色体和近端着丝粒染色体等3种类型。近端着丝粒染色体的短臂末端有一个叫做随体（satellite）的结构，它呈圆球形，中间以细丝与短臂相连。有的染色体长臂上还可看到另一些较小的狭窄区，称为次缢痕（secondary constriction）。染色体臂的末端存在着一种叫做端粒（telomere）的结构，它有保持染色体完整性的功能。

细胞遗传学分析方法

核型

核型：细胞中染色体的总体构成称为核型（karyotype）

核型分析：对标本的染色体构成进行检查称为核型分析（karyotyping）。

染色体显带

染色体显带：借助特殊的染色体处理方法，然后利用染料将染色体沿长轴染成宽窄及明暗不同的条带，以供染色体的辨别和变异染色体的鉴定的技术方法。

常见的显带技术

G带：将染色体经热、碱或蛋白酶等预处理后进行Giemsa染色后获得的带型。观察简便，且标本易长期保存，使用最为广泛。

Q带：荧光染料处理染色体后在紫外光激发下形成的特定带型。显带效果好，但观察复杂，不易保存。

R带：用磷酸盐溶液预处理后的染色体标本进行Giemsa染色获得的带型。可分析染色体G带浅带部位的结构改变。

C带：用NaOH预处理染色体后的Giemsa染色后获得的带型。可以特异性显示异染色质区。

人染色体核型

丹佛体制将人类染色体分为7个组（A到G组）和性染色体组（X和Y染色体），主要依据以下几个标准：

染色体的大小：按照从大到小的顺序排列。

着丝粒位置：着丝粒（centromere）的位置决定了染色体的形态，包括中着丝粒染色体（metacentric）、次中着丝粒染色体（submetacentric）和近端着丝粒染色体（acrocentric）。

带纹模式：尽管丹佛体制初期并未详细考虑带纹，但随着后来的带纹技术发展，带纹模式成为染色体识别的重要依据。

分类细则

A组：

染色体1、2、3

最大的染色体，接近中着丝粒染色体。

B组：

染色体4、5

较大，接近中着丝粒染色体。

C组：

染色体6到12和X染色体

中等大小，次中着丝粒染色体。

D组：

染色体13、14、15

中等大小，近端着丝粒染色体，有显著的卫星结构。

E组：

染色体16、17、18

较小，次中着丝粒染色体。

F组：

染色体19、20

较小，接近中着丝粒染色体。

G组：

染色体21、22和Y染色体

最小的染色体，近端着丝粒染色体，有显著的卫星结构。

人类细胞遗传学命名的国际体制ISCN

界标landmark：对于识别染色体有重要帮助的染色体特征，如着丝粒、末端和恒定的带等。

短臂p（petit），长臂q（queue）

区region，相邻染色体界标之间的区域。

带band，显色技术下可见的条带。

亚带sub-band和次亚带sub-sub-band，利用高分辨率显带技术显示的更加精细的条带。

区和带的编号都从着丝粒开始。

描述时，依次写染色体号、长\短臂、区号、带号、小数点、亚带号、次亚带号。如16p11.2。

染色体结构变异

结构变异（SV）指的是染色体在结构上的大片段改变，不同的SV会诱导产生特殊的细胞学和遗传学效应。

结构变异的形成机制

不等交换

不等交换（unequal crossing over），又称非等位同源重组（non-allelic homologous recombination, NAHR），指两条同源的、但在基因组不同位置重复出现的、高度相似的DNA序列配对并发生序列的交换。

非同源末端连接

非同源末端连接（non-homologous end joining, NHEJ）,是另一种重要的染色体结构变异的产生机制。这种机制发生的前提是染色体发生了双链断裂。但如果断裂能够被正确修复，也不会产生变异。只有当断裂后发生了错误的修复，才能产生染色体结构变异。NHEJ 正是这样一类错误倾向性的 DNA修复方式。

其他

复制叉停顿

模版转换

反转录转座

结构变异包括以下种类：

缺失deletion

缺失：是指染色体的片段出现丢失

中间缺失interstitial deletion

中间缺失：起源于同一条染色体臂上发生了两次断裂，断点之间无着丝粒片段丢失，其余片段重接。

表述为：46, XY, del(3)(q3q4)

末端丢失terminal deletion

末端缺失：起源于一条染色体发生一次断裂后未发生重接，丢失无着丝粒的染色体片段

表述为：46, XX, del(4)(q27)

缺失的细胞学效应——缺失环

缺失杂合子在减数分裂联会时，缺失的染色体区域和另一条同源染色体的相应区段不能配对，被“拱”起来，出现弧状结构。缺失造成的弧状结构的内部是正常的染色体部分。

缺失的遗传学效应——拟显性

拟显性（pseudodominance）：杂合子中，由于显性基因的缺失，使原来不应表现出来的隐形非致死等位基因的效应显现出来。

缺失的遗传学应用——基因定位

先诱变，图中红色部分即为诱变后缺失部分，与隐形纯合子杂交，mut的缺失区域的最小交集即为fa基因所在区域。

重复duplication

重复：是指染色体的部分区段出现多个拷贝。对个体的影响相对缺失较为缓和，但大段的重复也会影响生活力。

起源于同源染色体之间的断裂和错误重接，或染色单体之间的不等交换等。

表述为：46, XY, dup(4)(q13q31)

顺接重复与反接重复

顺接重复（tandem duplication）：染色体某区段按照染色体自身的正常直线顺序重复。

如：123456 ——> 12343456

反接重复（reverse duplication）：染色体某区段按照染色体自身直线顺序的反向顺序重复。

如：123456 ——> 12344356

重复的细胞学效应——重复环

倒位inversion

倒位：染色体一个区段发生了180度的颠倒。多数情况下倒位携带者的表型相对正常。

表述为：46, XX, inv(4)(q13q24)

倒位可以分为臂内倒位和臂间倒位。

倒位的细胞学效应——倒位环

倒位杂合子在减数分裂联会时，为了使发生倒位的染色体与正常染色体能够配对交换，形成独特的倒位环(inversion loop)结构

倒位的遗传学效应

臂内倒位杂合子形成配子，倒位环内如果发生交换，可产生桥（bridge）和断片（fragment），这类配子不能存活。

臂间倒位杂合子的倒位环中发生交换，产生的重组型配子携带重复与缺失，不能存活。”抑制重组“假象

倒位的遗传学应用——平衡致死系

为了保存一个纯合致死基因，用另一个致死基因”平衡“这个致死基因。

这个方法乍看没有问题，但是长期培养后，会发生重组交换。

可以通过引入倒位，抑制其重组。

易位translocation

易位：是指染色体片段的位置转移。多数情况下易位携带者的表型相对正常。易位通常起源于两条非同源染色体的断裂和错误连接。

相互易位：指的是两个非同源染色体相互交换染色体片段。相互易位只改变位置关系而不造成遗传物质丢失。

表述为：46, XY, t(4;20)(q25,q12)

罗伯逊易位

罗伯逊易位，又称为着丝粒融合，是发生在两对近端着丝粒染色体之间的一种易位形式。

人类的2号染色体可能是有祖先的两条独立的染色体发生罗伯逊易位产生的。在现代类人猿中仍然能看到未发生易位融合的两条独立染色体。

相互易位的细胞学效应

相互易位染色体在减数分裂联会时，四条染色体彼此配对在一起，形成特殊的”十“字结构。

易位的遗传学效应

半不育（semisterility）：易位杂合子在形成配子时，约半数的配子因为出现染色体遗传物质的大量重复和缺失而不育。

拟连锁（pseudolinkage）：

其他

环状染色体：闭合成环的染色体。起源于单条染色体的p、q断裂后，含有着丝粒的中间片段的两端错误重接。表述为：46, XY, r(2)(p21q31)

双着丝粒染色体：具有两个着丝粒的变异染色体。起源于两条染色体的断裂后，两个具有着丝粒的片段重接。表述为：46, XX, dic(5;9)(q31;q21)

等臂染色体：指的是一条染色体的两条臂在形态和遗传结构上完全相同。起源于在细胞分裂中着丝粒发生异常的横裂，得到分别含有两个长臂，两个短臂的衍生染色体。表述为：46, XX, i(12q)

插入：指的是一条染色体的片段插入到另一条染色体中的现象。起源于两条染色体的三次断裂和错误重接。表述为：46, XY, ins(18;5)(q21;q31;q35)

遗传变异的检测

基本策略

PCR检测结构变异

引物设计

染色体数目变异

染色体组：指细胞中的一组完整非同源染色体，它们在形态和功能上各不相同，但又互相协助，携带着控制一种生物生长、发育、遗传和变异的全部信息。

整倍体：体细胞内的染色体数目是染色体组整倍的生物个体

单倍体：只含有单套染色体组的细胞核型。

二倍体：由受精卵发育而来，且体细胞中含有两个染色体组的生物个体。

多倍体：

同源多倍体：产生于同一个物种的染色体组加倍，加倍前后染色体种类相同，数目不同。联会时形成多价体。 e.g. 无籽西瓜

异源多倍体：两个不同的物种杂交，得到的杂种再经过染色体加倍就形成了异源多倍体。异源多倍体的染色体数目可能不同，种类不同。 e.g. 萝卜干蓝、小麦的演化

单体：正常二倍体缺少一条染色体称为单体（2n-1）。

三体：正常二倍体增加了一条染色体（2n+1）。

📎 参考文章

WikiPedia—染色体

《遗传学》第四版，刘祖洞、吴燕华等

Principle of Genetics 8th edition.

An introduction to genetic analysis 9th edition, Griffths AJF, et al.

染色体